Ein wirtsorientierter Ansatz gegen Viruserkrankungen

Viren bilden eine der grössten Gesundheitsgefahren für den Menschen. Das zeigen die wiederkehrenden Grippeepidemien, der jüngste Ausbruch von Ebola in Afrika sowie die zahlreichen weiteren Virusepidemien auf der ganzen Welt. Antivirale Arzneimittel sind in der Regel gegen virale Proteine gerichtet und verlieren aufgrund von Virusmutationen häufig ihre Wirksamkeit. Alternativ und mit geringerer Gefahr einer Resistenzbildung bietet sich der Eingriff in jene zellulären Vorgänge an, die sich Viren zunutze machen. Das Projekt VirX soll einen neuen zellulären Reaktionsweg aufklären, den Grippeviren zur Infektion menschlicher Zellen nutzen.

Das Projekt VirX baut auf neuen Erkenntnissen der Mitglieder des Projektteams auf, die die Rolle verschiedener Zellproteine bei der Infektionen durch das Influenzavirus (IAV) aufgeklärt haben. Zu diesen Proteinen gehören die Motorproteine HDAC6, Dynein und Myosin sowie das kleine Protein Ubiquitin. Sie sind allesamt an einem zellulären Entgiftungsprozess beteiligt, bei dem fehlerhaft gefaltete Proteine in grossen Aggregaten, sogenannten Aggresomen, abgelagert und anschliessend abgebaut werden.

Das Influenzavirus nutzt diesen Reaktionsweg zu seinem eigenen Vorteil: Gefüllt mit Ubiquitin, ahmt das IAV Aggresom-Vorstufen nach und setzt sich damit den mechanischen Kräften von Motorproteinen aus. Dies ermöglicht die effiziente Freisetzung des viralen Genoms in das Zytosol der Wirtszellen, von wo aus es zur Transkription und Replikation in den Zellkern gelangen kann.

Im Rahmen des Projekts VirX sollen die am Nachahmen der Aggresom-Vorstufe beteiligten molekularen Wechselwirkungen charakterisiert und dieses Wissen anschliessend für neuartige therapeutische Ansätze zur Bekämpfung viraler Erkrankungen genutzt werden. Ein zweiter, damit zusammenhängender Aspekt des Projekts ist die Aufklärung des Mechanismus, mithilfe dessen das Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) die Infektion humaner Zellen durch Rhinoviren unterstützt.

VirX analysiert diese Vorgänge mit Hilfe eines interdisziplinären, systemorientierten Ansatzes auf mehreren Ebenen. Die wichtigsten Projektziele sind:

• Analysieren der Wechselwirkungen zwischen den unterschiedlichen Proteinen und Entwicklung dreidimensionaler Strukturmodelle
• Testen diverser Viren auf ihre Abhängigkeit von den aggresom- und UPS-spezifischen Reaktionswegen im Zell- und im Mausmodell
• Messen der Ubiquitin-Konzentration und Aktivität dieser Reaktionswege an klinischen Proben und Korrelieren der Ergebnisse mit der Infektiosität
• Entwickeln von Inhibitoren beziehungsweise Modulatoren für diese Reaktionswege, um in das virale Infektionsgeschehen einzugreifen, was möglicherweise zur Entwicklung neuartiger antiviraler Arzneimittel führen könnte
• Testen potenzieller Inhibitoren beziehungsweise Modulatoren, die in die virale Infektion eingreifen könnten an rekonstituiertem humanem respiratorischem Epithel
• Entwickeln mathematischer Modelle, die molekulare Wechselwirkungen mechanistisch mit den Wirtsreaktionen verknüpfen und verwenden von Simulationen von dynamischen Infektionsdaten, um bislang unbekannte Systemeigenschaften vorauszusagen

Das Projekt VirX vereint molekularbiologische und virologische Grundlagenforschung mit modernster mathematischer Modellierung und liefert innovative Ansätze mit hohem Anwendungspotenzial in der Entwicklung neuer antiviraler Therapien.

Stand: September 2015