Systembiologie der Zelldifferenzierung

Der Entwicklungsprozess, dank dem sich aus einer befruchteten Eizelle ein lebender Organismus formt, ist ein Wunder. Grundsätzlich ist in jeder Zelle derselbe DNA-Bauplan vorhanden. Das Programm, welches die Differenzierung und damit das Schicksal einer Zelle bestimmt, sitzt in einer Steuerungsschicht oberhalb der entsprechenden Gensequenz und bestimmt die zelltypische Genexpression innerhalb des DNA-Bauplans. Aufgrund dieser unterschiedlichen Expressions-Profile können aus einem einzigen befruchteten Ei hunderte verschiedener Zelltypen entstehen.

Dieses Forschungsprojekt soll das Wechselspiel zwischen Transkriptionsfaktoren und der epigenetischen Gegebenheiten des Erbguts während der normalen und anomalen Zelldifferenzierung klären. Im Rahmen dieser Arbeit untersuchen die Forscher deshalb bei Mäusen vier gesunde und zwei durch Krebs veränderte Zelldifferenzierungssysteme.

Insbesondere soll erforscht werden, wie die gewebe- oder pfadspezifische Transkription durch Promoter-bindende Faktoren und die epigenetische Modifizierungen im Chromatin gesteuert wird. Diese kovalenten epigenetischen Merkmale bilden zusammen mit den Transkriptionsfaktoren eine Art «Zellgedächtnis», welches eine Zelle auf ihrem Differenzierungsweg steuert. Das Wissen über Veränderungen oder gar Verlust eines vordefinierten Zellschicksals sind nicht nur für die regenerative Medizin von Bedeutung, sondern auch zur Erlangung umfassender Erkenntnisse über Krebs.

Spezifische Zellsysteme

Die Forschenden wenden bei sechs spezifischen Zelldifferenzierungssystemen in Mäusen eine Kombination von einheitlichen Messmethoden mit hoher Durchsatzrate und rechnergestützten Modellansätzen an. Die untersuchten Systeme schliessen vier «normale» und zwei «anomale» Differenzierungsereignisse ein, die ihrerseits zur Bildung von Krebszellen führen. Dabei liegt der Fokus auf der Modellierung der Mechanismen, mit welchen die sequenzspezifischen Transkriptionsfaktoren mit dem dynamischen «epigenetischen Code» entlang des Genoms interagieren.

Entwicklung von neuartigen Modellen

Das Vergleichen der Gesetzmässigkeit bei der Differenzierungskontrolle in unterschiedlichen Systemen, soll die Entwicklung von Modellen ermöglichen, welche nicht nur erlauben, die Interaktion zwischen den Transkriptionsfaktoren und epigenetischen Gegebenheiten bei der Differenzierung zu beschreiben, sondern auch Zellschicksale zu rekonstruieren. Schlussendlich möchten die Forschenden vorhersagen können, wie die Beeinflussung eines bestimmten Ausgangspunkts durch Differenzierung zu einem gewünschten Zustand führt.

Stand: September 2012