Modellierung und Beeinflussung der Schnittstelle zwischen Phagozyten und Mykobakterium

Die Tuberkulose ist weltweit die verbreitetste Infektionskrankheit. Die jüngste Entdeckung arzneimittelresistenter Stämme zeigt, dass eine Verbesserung der medikamentösen Behandlungsmöglichkeiten dringend nötig ist. Wir möchten mit einem vielversprechenden, integrativen Ansatz nicht nur die Interaktionen zwischen Mykobakterien und ihren Wirtsorganismen detailliert untersuchen, sondern diese auch modellieren und letztendlich sogar beeinflussen. Aus diesen Erkenntnissen können sich neue Ansätze zur Entwicklung von Arzneimitteln ergeben.

Die Phagozytose ist ein uralter Prozess. Die dabei beteiligten, effizienten Mechanismen der Bakterienerkennung, des -einschlusses und der -tötung sind über eine lange Zeit von der freilebenden Amöbe bis hin zu menschlichen Makrophagen erhalten geblieben. Intrazelluläre Pathogene, wie z.B. Mycobacterium tuberculosis, haben Mechanismen entwickelt, um den Phagozytoseprozess zu überleben: Sie programmieren die Fresszellen um und ermöglichen so ihre eigene intrazelluläre Vermehrung.

Ein vielseitiges und aussagekräftiges Wirt-Pathogen-Modell
Dictyostelium discoideum ist eine Amöbe, die sich über Phagozytose ernährt und eine konservierte zelluläre Immunität besitzt. Sie ist der Zielorganismus verschiedener bakterieller Pathogene, wie z.B. Mycobacterium marinum, das weltweit als ein akzeptiertes Alternativmodell zur Tuberkulose gilt. Das genetisch beeinflussbare Infektionsmodell von D. discoideum und M. marinum bietet eine gute Möglichkeit, die Pathogenität der Mykobakterien näher zu untersuchen. Wir haben dieses System als phänotypisches Screeninginstrument eingesetzt, um anti-infektiöse Agenzien zu identifizieren, die das Wachstum der Mykobakterien in infizierten Zellen hemmen. Der nächste Schritt ist nun, die Wirkmechanismen der Agenzien zu verstehen und ihre Einsatzmöglichkeiten zur Behandlung der Tuberkulose zu untersuchen.

Innovative Methoden
Um die Transkriptionsreaktionen des Wirts und des Erregers während einer Infektion zu untersuchen, setzen wir hauptsächlich die duale RNA-Sequenzierung ein. Zudem wollen wir uns die Wirkungen neuer Anti-Infektiva auf den Wirt und auch auf das Pathogen näher ansehen. Neue Computeransätze und hochmoderne Netzwerkanalyse- und Modellerstellungsverfahren werden uns erlauben, mögliche Wirkmechanismen vorherzusagen. Die Hypothesen werden direkt mittels genetischer Methoden und biologischen Experimenten validiert.

Stand Juni 2014