Cell Plasticity - La biologie systémique de la différentiation cellulaire

L'objectif du projet Cell Plasticity est la compréhension au niveau systémique des réseaux de régulation génétiques responsables de la différentiation cellulaires chez les mammifères. Nous nous efforcerons en particulier d'élucider et de modéliser les mécanismes par lesquels la liaison de facteurs de transcriptions sur des sites portants une séquence spécifique interagit avec la dynamique du code épigénétique le long du génome, c'est-à-dire l'état local de la chromatine tel qu'il est déterminé par les histones et les altérations de l'ADN. Dans le but de pouvoir déduire des principes de régulation valables en général, nous proposons d'étudier un éventail de systèmes de différentiation cellulaire chez la souris, dont quatre sont des processus de différentiation normaux et deux sont des transformations induites par un cancer. Tous ces systèmes progressent selon un déroulement temporel caractérisé, avec des stades cellulaires bien définis qui permettent la récoltes de populations de cellules homogènes.

Pour étudier cet éventail de systèmes de différentiations cellulaires chez la souris nous appliquerons des protocoles de mesure et des procédures de traitement de données uniformes. Pour chaque système-modèle, nous voulons obtenir des profils temporels d'expression d'ARNm et d'ARNmi, de modifications des histones, de méthylation de l'ADN et de liaison de facteurs de transcriptions particuliers pour tout le génome. Les données de tous les systèmes-modèles seront analysées par des méthodes mathématiques et informatiques innovantes. En particulier, nous utiliserons des méthodes sophistiquées d'annotation des sites de liaison de facteurs de transcription le long du génome entier en combinaison avec les données des profils temporels pour développer des modèles quantitatif de l'interaction entre l'état de la chromatine et les actions de facteurs de transcription séquence-dépendants à l'échelle du génome entier.

Les prédictions du modèle informatique seront ensuite complémentées et confirmées par des expériences de perturbations ciblées sur des cellules et des animaux mutants, ainsi que sur des mutants qui sous- ou surexpriment certains facteurs de transcription et enzymes altérant la chromatine. Notre objectif final est de développer des nouveaux modèles des réseaux de régulation de la transcription et de régulation épigénétique actifs dans ces systèmes de différentiation au point de pouvoir les manipuler. C'est-à-dire que nous voulons pouvoir prédire et confirmer que des perturbations spécifiques vont, de façon sûre, induire la trans-différentiation d'un système d'un état donné vers un autre état-cible souhaité.

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