InfectX - La biologie systémique de l'entrée des pathogènes dans les cellules humaines

Une nouvelle stratégie de défense contre les infections virales et bactériennes consiste à mettre au point des médicaments qui ciblent des protéines de l'hôte essentielles au processus d'infection. En effet, afin de coloniser de nouvelles cellules, les pathogènes détournent de leurs fonctions primaires quelques récepteurs, protéines de signalisation et machines moléculaires de l'hôte appelés infectome. Les objectifs du projet RTD InfectX sont d'une part l'identification exhaustive des molécules qui composent l'infectome humain pour un ensemble de pathogènes bactériens et viraux importants et d'autre part le développement de nouvelles méthodes mathématiques et informatiques pour prédire et reconstituer les voies de signalisation-clés nécessaires à l'entrée des pathogènes dans les cellules humaines. Les éléments individuels de l'infectome seront identifiés grâce au recoupement entre des criblages d'interférences RNA (RNAi) basés sur de la microscopie à haute capacité de traitement sur tout le génome et des ensembles de données concernant le protéome de surface et le phosphoprotéome.

La caractérisation moléculaire et fonctionnelle des éléments de signalisation-clés sera réalisée grâce à des boucles d'analyses itératives impliquant des cribles RNAi secondaires, des analyses biochimiques, de la microscopie à fluorescence multidimensionnelle et des méthodes de reconstructions de voies biochimiques informatiques. Les modèles une fois perfectionnés seront utilisés pour prédire quels sont les cibles humaines idéales pour le développement de nouveaux médicaments anti-infectieux qui interfèreront avec l'entrée du pathogène dans la cellule humaine. Les études en infectiologie classique et en immunologie cellulaire ont démontré que les pathogènes détournent de nombreux éléments de leurs cellules-hôtes à leur avantage afin de réaliser leur cycle infectieux. Ces études ont permis l'identification de nombreux facteurs de virulence critiques de pathogènes humains ainsi que leurs cibles dans l'hôte.

Cependant, ces approches ne parvenaient pas à expliquer ou à prédire l'issue d'une infection, probablement parce que celle-ci résulte des interactions de plusieurs centaines de composants de l'hôte et du pathogène. Qui plus est, alors que l'on peut identifier de façon systématique les facteurs de virulence par le criblage génétique des pathogènes, l'identification systématique des facteurs hôtes n'a été rendue possible que récemment par l'extension à l'ensemble du génome de la cellule mammifère de la technique du criblage RNAi. La production de grands ensembles de données, la manipulation intensive de l'hôte comme du pathogène ainsi que le nombre croissant d'outils informatiques ont ouvert la voie d'une approche intégrée où les réseaux interagissants de l'hôte et du pathogènes sont décrits comme des unités ou des systèmes fonctionnels.

Une telle approche de biologie systémique permet non seulement d'identifier les interactions entre facteurs hôtes et pathogènes, mais aussi les concepts biologiques sous-tendant le processus d'infection. En comprenant ce qui se passe au niveau des réseaux de l'hôte et du pathogène et en comparant ces données entre les pathogènes, nous obtiendrons une perspective unique pour le déchiffrage des lois et des principes communs qui permettent aux bactéries et aux virus à devenir des pathogènes efficaces. Bien entendu, nous mettrons ces connaissances systémiques à profit pour identifier des cibles pour des médicaments anti-infectieux chez l'hôte, en particulier pour les maladies pour lesquelles il manque de plus en plus d'options thérapeutiques.

Ce domaine de recherche a été déserté par les grandes compagnies pharmaceutiques et dans ce contexte, un effort conjoint entre les milieux académiques et biotechnologiques pourrait s'avérer critique. Avec LipidX et PhosphoNetX, InfectX contribuera à donner à SystemsX.ch une position de meneur dans le domaine des maladies infectieuses en Suisse et dans le monde. Nous espérons que ce réseau fonctionnera comme un centre de nucléation autours duquel d'autres laboratoires de recherche publique et de partenaires privés intéressés pas l'infectiologie (en l'occurrence Actelion) viendront s'agréger dans un futur proche. Nous accorderons une importance particulière au fait que nos rapports d'activités et nos protocoles de résultats soient publiés sur internet et rendus aisément accessibles et lisibles pour la communauté scientifique.

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