BattleX - Manipuler le combat entre cellule-hôtes humaines et pathogènes intracellulaires
Les maladies infectieuses sont une cause majeure de maladie et de mortalité à travers le monde. Les options de traitement sont limitées par les résistances qui se développent contre les médicaments antimicrobiens actuels ainsi que l'étroitesse des filons existants pour trouver de nouvelles thérapies. Actuellement, il n'existe a pas de solution évidente au besoin urgent de nouvelles stratégies thérapeutiques. En conséquence, de nombreuses compagnies pharmaceutiques ont interrompu leurs programmes de recherche et de développement en infectiologie. D'un autre côté, la recherche fondamentale en biologie infectieuse a fait d'énormes progrès ces vingt dernières années. Elle a mis à jour les détails moléculaires de nombreux facteurs de virulence des pathogènes et de nombreux mécanismes d'immunisation des cellules-hôtes. Malheureusement, les maladies infectieuses sont généralement le résultat d'un combat entre deux réseaux de centaines, voir de milliers de protéines ou facteurs individuels et il n'est souvent pas possible d'utiliser les connaissances acquises au sujet d'un mécanisme particulier pour en tirer des nouvelles stratégies de traitement. La plupart du temps, s'attaquer à un facteur isolé n'affecte pas la progression de l'infection.
Dès lors, en plus des études détaillées sur des mécanismes individuels, une étude intégrée à l'échelle systémique s'impose pour permettre la recherche et le développement raisonné de nouvelles stratégies thérapeutiques. Or, une telle „biologie systémique de l'infection“ n'a encore jamais été mise en application, et les défis conceptuels et techniques sont légions. Plus précisément, des modèles quantitatifs à l'échelle des génomes de l'hôte, du pathogène et de l'interface sont nécessaires. De plus, il faut des moyens expérimentaux pour perturber efficacement l'hôte et le pathogène et traiter les grandes quantités de données qui sont récoltées de part et d'autre. Dans ce projet, nous allons considérer le métabolisme comme un sous-système du réseau d'interaction entre l'hôte et le pathogène. Le métabolisme influence fortement la croissance du pathogène et les défenses de l'hôte; il contient de nombreuses cibles potentielles pour des antimicrobiens. Ajoutons à cela que le métabolisme est de loin le réseau le mieux connu tant dans les cellules-hôte que chez les pathogènes. Le projet focalise son attention sur un modèle infectieux: l'infection intracellulaire de cellules humaines par Shigella. Ce modèle est pertinent du point de vue médical et offre des avantages uniques pour une approche systémique. Le but spécifique est d'identifier de nouvelles cibles et combinaisons de cibles au sein du métabolisme pour mieux combattre la shigellose. Nous sommes déjà parvenus à combiner les modèles métaboliques à l'échelle génomique existants pour Shigella et les cellules humaines afin d'obtenir un modèle de super-réseau qui prédit de façon adéquate la croissance de Shigella à l'intérieur de cellules humaines lorsque la source de nutriments est extérieure. D'autre part, nous tenterons de combler les nombreuses lacunes dans la compréhension actuelle du métabolisme humain par l'usage d'un large éventail de techniques d'annotation et d'indexation.
Nous planifions en outre d'affiner encore certains paramètres importants tels que la réversibilité de réaction et la vitesse de réaction maximale en utilisant une combinaison d'approches théoriques et expérimentales. Nous utiliserons le modèle de super-réseau en cours de perfectionnement, l'analyse Flux-Balance et l'analyse Metabolic Control pour prédire les phénotypes des perturbations des enzymes métaboliques de l'hôte et de Shigella. En particulier, nous identifierons les cibles et les combinaisons de cibles dont l'inhibition entraîne l'arrêt de la croissance de Shigella ou la destruction de la cellule-hôte, ce qui prive Shigella de sa niche de réplication. La confirmation expérimentale de ces prédictions avec un large éventail de techniques permettra d'identifier les éventuelles divergences entre modèle et réalité, précieuses pour l'amélioration continuelle du modèle. Au fur et à mesure que les prédictions du modèles deviendront plus précises, nous espérons identifier de plus en plus de cibles potentielles dont on pourra ensuite évaluer la pertinence et que l'on pourra soumettre à des recherches plus poussées en fonction de résultats expérimentaux et prédictifs complémentaires. Ce projet ambitieux sera rendu possible grâce à l'étroite collaboration de sept partenaires de grande expertise dans des domaines de recherche complémentaires. Le modèle de super-réseau, écrit SBML, sera le projet central qui donne un langage commun à tous les partenaires, incorpore les nouvelles données et facilite les cycles de prédiction et de validation. Autour de ce modèle, une plateforme d'intégration et de gestion des données ainsi qu'une plateforme d'infection centrale permettrons d'assurer un haut niveau de synergie et la bio-sécurité dans le cadre du projet. Nous espérons que ce projet unique combinant des modèles à l'échelle du génome de l'hôte et du pathogène ouvrira la voie vers la compréhension approfondie et intégrée de maladies infectieuses et posera les bases permettant le développement rationnel de nouvelles stratégies thérapeutiques qui font actuellement cruellement défaut. Publication par SystemsX.ch (aperçu) •
